国内多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照第Ⅲ相試験（262試験、検証試験）^1、2）

社内資料：国内多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照第Ⅲ相試験（262試験）［承認時評価資料］
Itoh H. et al.： J Obstet Gynaecol Res.2021: 47（1）;216-225.［フェリング依頼臨床試験］

患者背景、ベースラインのビショップスコア評価（FAS）

例数（％）

子宮頸管熟化成功割合＜主要評価項目＞

子宮頸管熟化成功割合（95％CI）は、プロウペス群が47.4％（34.0-61.0）であり、プラセボ群の14.3％（6.4-26.2）に比べ有意に多かった（p＝0.0002、Fisherの正確検定）。

子宮頸管熟化成功の定義：投与後12時間以内にビショップスコアが7点以上又は経腟分娩のいずれかに至った場合

＜副次評価項目＞

a：ベースラインのBSを共変量、投与群、出産歴（初産婦、経産婦）、ベースラインのBS（≦2、≦3）を固定効果とした共分散分析モデル
b：投与群、出産歴（初産婦、経産婦）、ベースラインのBS（≦2、≦3）を固定効果とした分散分析モデル

【帝王切開を行った理由】

帝王切開を行った妊婦は全体では22.1%（25/113例：プロウペス群14例、プラセボ群11例）であった。帝王切開を行った理由は有害事象の発現で、その内訳は、胎児機能不全心拍パターン（プロウペス群7例、プラセボ群3例）、分娩停止（プロウペス群2例、プラセボ群4例）、分娩過程停止（プロウペス群3例、プラセボ群4例）、分娩誘発不成功（プロウペス群1例）、羊膜腔感染（プロウペス群1例）であった。プロウペス群の胎児機能不全心拍パターンの1例を除き、いずれの事象も本剤又はプラセボとの因果関係は否定された。

【子宮収縮薬の投与量】

本剤又はプラセボ除去後から胎児娩出までに使用されたオキシトシンの投与量（調整平均値）は、プロウペス群2.52U、プラセボ群4.90Uで、投与群間差は－2.37U〔95%CI（－4.58-－0.17）〕であり、プロウペス群の投与量は統計的に有意に少なかった（p＝0.0355、分散分析モデル^b）。PGF_2αの投与量（調整平均値）は、プロウペス群7.00mg、プラセボ群3.63mgで、投与群間差は3.37mg〔95%CI（－1.52-8.26）〕であり、両群間に統計的な有意差は認められなかった（p＝0.1285、分散分析モデル^b）。

b：投与群、出産歴（初産婦、経産婦）、ベースラインのBS（≦2、≦3）を固定効果とした分散分析モデル

【器械的頸管熟化処置時間】

本剤又はプラセボ除去後に器械的頸管熟化処置を実施した妊婦における器械的頸管熟化処置時間〔調整平均値（95％CI）〕は、プロウペス群（14例）が6.68時間（2.79-10.57）、プラセボ群（40例）が11.90時間（9.40-14.40）であり、プロウペス群が有意に短かった（p＝0.0154、分散分析モデル^b）。

b：投与群、出産歴（初産婦、経産婦）、ベースラインのBS（≦2、≦3）を固定効果とした分散分析モデル

初回入院期間中の本剤又はプラセボ投与からアクティブな分娩開始までの時間＜副次評価項目＞

初回入院期間中の本剤又はプラセボ投与からアクティブな分娩開始までの時間〔中央値（95％CI）〕は、プロウペス群が12.15時間（9.08-22.42）、プラセボ群が29.33時間（27.70-33.92）であり、プロウペス群が有意に短かった（p＜0.0001、比例ハザードモデル）。プロウペス群の75％が投与から25.20時間以内、プラセボ群では54.25時間以内にアクティブな分娩開始を認めた。

初回入院期間中の本剤又はプラセボ投与からアクティブな分娩開始までの時間（Kaplan-Meier解析）（FAS）

ハザード比（95％CI）： 2.5252（1.6791-3.7977）
p＜0.0001、治療群及び層別因子を固定効果とした比例ハザードモデル

アクティブな分娩：子宮頸管の熟化にかかわらず、30分間にわたり規則的で明らかな痛みを伴う3分間隔の子宮収縮がある場合

初回入院期間中の本剤又はプラセボ投与から経腟分娩までの時間＜副次評価項目＞

初回入院期間中の本剤又はプラセボ投与から経腟分娩までの時間〔中央値（95％CI）〕は、プロウペス群が26.18時間（16.30-28.83）、プラセボ群が33.02時間（31.13-53.07）であり、プロウペス群が有意に短かった（p=0.0009、比例ハザードモデル）。プロウペス群の75％が投与から33.80時間以内、プラセボ群では76.93時間以内に経腟分娩に至った。

初回入院期間中の本剤又はプラセボ投与から経腟分娩までの時間（Kaplan-Meier解析）（FAS）

ハザード比（95％CI）： 2.5075（1.6033-3.9215）
p＝0.0009、治療群及び層別因子を固定効果とした比例ハザードモデル

初回入院期間中の本剤又はプラセボ投与から帝王切開までの時間＜副次評価項目＞

初回入院期間中の本剤又はプラセボ投与から帝王切開までの時間〔中央値（95％CI）〕は、プロウペス群が58.23時間（35.40-79.40）、プラセボ群が81.12時間（54.82-145.83）であり、プロウペス群が有意に短かった（p＝0.0025、比例ハザードモデル）。

初回入院期間中の本剤又はプラセボ投与から帝王切開までの時間（Kaplan-Meier解析）（FAS）

ハザード比（95％CI）： 3.8429（1.6065-9.1923）
p＝0.0025、治療群及び層別因子を固定効果とした比例ハザードモデル

初回入院期間中の本剤又はプラセボ投与からあらゆる分娩様式での胎児娩出までの時間＜副次評価項目＞

初回入院期間中の本剤又はプラセボ投与からあらゆる分娩様式での胎児娩出までの時間〔中央値（95％CI）〕は、プロウペス群が21.12時間（14.18-28.45）、プラセボ群が31.60時間（30.85-35.50）であり、プロウペス群が有意に短かった（p＜0.0001、比例ハザードモデル）。プロウペス群の75％が投与から32.03時間以内、プラセボ群では53.95時間以内に出産した。

初回入院期間中の本剤又はプラセボ投与からあらゆる分娩様式での胎児娩出までの時間（Kaplan-Meier解析）（FAS）

ハザード比（95％CI）： 2.7201（1.8310-4.0411）
p＜0.0001、治療群及び層別因子を固定効果とした比例ハザードモデル

投与後3、6、9及び12時間時点にビショップスコアが7点以上又は経腟分娩のいずれかに至った割合＜探索的評価項目＞

投与後3、6、9及び12時間時点にビショップスコアが7点以上又は経腟分娩のいずれかに至った割合（95%CI）は、プロウペス群ではそれぞれ15.8%（7.5-27.9）、22.8%（12.7-35.8）、38.6%（26.0-52.4）、47.4%（34.0-61.0）、プラセボ群では、それぞれ0.0%（0.0-6.4）、1.8%（0.0-9.6）、1.8%（0.0-9.6）、14.3%（6.4-26.2）であった。プロウペス群とプラセボ群との間にいずれの時点においても有意差が認められた（それぞれ、p＝0.0028、0.0009、＜0.0001、0.0002、Fisherの正確検定）。

＜安全性＞

投与時間（平均値±標準偏差）はプロウペス群8.78±3.484h、プラセボ群11.63±1.432hであった。

副作用

全試験期間を通じて、副作用はプロウペス群で57例中5例（8.8％）に認められ、腹部膨満、妊娠高血圧、子宮収縮異常、子宮出血、胎児一過性徐脈異常、胎児機能不全心拍パターン及び代謝性アシドーシスが各1例（1.8％）であった。
重篤な副作用は1例（1.8%）に認められ、胎児機能不全心拍パターンであった。プラセボ群では副作用は認められなかった。試験期間を通して試験中止に至った有害事象は認められず、また妊婦、胎児及び新生児に死亡は認められなかった。

副作用：全試験期間（安全性解析対象集団）

例数（％）

MedDRA/J Ver 21.0

1）社内資料：国内多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照第Ⅲ相試験（262試験）［承認時評価資料］
2）Itoh H. et al.： J Obstet Gynaecol Res.2021: 47（1）;216-225.［フェリング依頼臨床試験］